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          《自然》子刊:它有可能成为减肥药中的“二甲双胍”

          发布时间:2019-03-10 12:12:32
          阅读:83     评论:0     收藏:0      [点我收藏+]

            来源:奇点网

            2015 年 5 月 11 日,对全世界 10 多亿饱受肥胖问题折磨的人来说,是象征希望的一天。

            这一天,哈佛医学院 Umut Ozcan 团队在《细胞》杂志发表的一项重磅研究成果[1]。他们发现,从雷公藤根中提取的一种物质——雷公藤红素,能减去肥胖小鼠 45% 的体重,并可能对 2 型糖尿病、脂肪肝等疾病有治疗效果!目前,雷公藤红素正在进行I期临床试验[2]。(前排提醒,雷公藤含有剧毒物质,对人体副作用极大,千万不要去尝试)

          雷公藤红素在小鼠中表现出来强大的减肥效果
          雷公藤红素在小鼠中表现出来强大的减肥效果

            作为减肥药,雷公藤红素在小鼠中的效果几近完美。它的作用是提升瘦素的敏?#34892;裕?#26082;能降低进食欲望,减少能?#21487;?#20837;,又能加快脂肪的消耗。而在饥饿状态下,其作用又会消失,使瘦素回到正常水平,不影响进食;此外,雷公藤红素只针对脂肪组织,不会影响瘦体重(除脂肪以外的体重),与饥饿导致的体重下降效果迥异。这些特点,让它成为最具潜力的减肥药。

            不过,目前人们只知道,雷公藤红素是通过瘦素起作用的,?#24202;?#30693;道它是如何影响瘦素的。中间还存在着?#29616;?#30340;鸿沟,让人无法完全放心,也限制了其改进的潜力。

            最近,Ozcan 团队终于揭开了雷公藤红素减肥作用的一个关键环节。他们发现,雷公藤红素的作用,是通过白介素 1 受体1(IL1R1)介导的。只有 IL1R1 功能正常时,瘦素才会发挥作用。而若 IL1R1 缺失,雷公藤红素在小鼠身上表现出来减肥、抗糖尿病、减脂肪肝等效果,则会完全丧失。

            这个研究加深了我们对雷公藤红素减肥机制的认识,并将指引下一步的研究。相关论文发表在著名学术期刊《自然·医学》上[3]。

          左:第一作者 Xudong Feng  右:Umut Ozcan 
          左:第一作者 Xudong Feng  右:Umut Ozcan 

            现代人普遍了碰到肥胖问题,一个重要?#33041;?#22240;在于?#32938;?#21464;化得太快了,人体无法适应新的?#32938;场?/p>

            在漫长的历史中,饥饿才是人类的常态。为了应付这种?#32938;常?#20154;类进化出了强大的营养物质吸收和储存(合成脂肪)能力,并在饥饿的驱使下寻找食物的动力。

            进入工业时代后,尤其是现代社会的这几十年,大多数人类已不用再为食物发愁。可是我们的基因还是那个基因,它们不停驱使人类去寻找食物,并高效地将摄入的食物储存起来。由此,才导致了大规模的肥胖问题。

            肥胖引起的问题相当严重,与癌症、心血管疾病、糖尿病、高血压等诸多疾病息息相关,我们已经做过很多报道了。

          肥胖会增加各种疾病的风险
          肥胖会增加各种疾病的风险

            1994 年和 1995 年,Friedman 和他的合作者分别在《自然》和《科学》上发表两篇具有历史意义的论文,让人类看到了解决肥胖问题的曙光[4,5]。

            他们发现,脂肪组织分泌的一种激素——瘦素,可以激活下丘?#28304;?#30340;神经元,向大?#28304;?#36798;一种“?#39029;?#39281;了”的信号,从而?#31181;?#39135;欲。并且,它还可以增加能量消耗,减少脂肪的合成和储存。瘦素的这种作用,就是人类用来调节自身能?#31185;?#34913;的。

            瘦素作用的发现,打开了肥胖研究的新篇章。它就像一座灯塔,指明了人类解决肥胖问题的方向。

            但是,人类却在这个方向?#32454;?#27973;了。因为在很多肥胖者中存在一个严重的问题——瘦素抵抗。

          瘦素主要作用于大脑
          瘦素主要作用于大脑

            科学家在肥胖小鼠和人类中都观察到,即使血液中的瘦素水平已经很高了,仍然无法激起足够的饱腹感,不能向人类传递中止进食的信号,也不能减少脂肪积累。可以类比糖尿病患者的胰岛素抵抗。

            瘦素抵抗是肥胖的主要风险因素。

            有人想到用药物来解除或减轻瘦素抵抗,可在 20 年的时间内,这种努力无一不以失败告终。

            不过,科学?#19968;?#26159;有一些发现,那就是,内质网胁迫是导致瘦素抵抗的重要原因。

            2015 年,Ozcan 团队对 1000 多能够减轻内质网胁迫的化合物,进行筛选,终于?#19994;?#20102;一种能?#24179;?#30246;素抵抗的药物,也就是文章开头所说的最具潜力的减肥药——雷公藤红素。

          雷公藤红素提取自雷公藤的根
          雷公藤红素提取自雷公藤的根

            但是,雷公藤红素?#38477;?#26159;如何增强瘦素作用的呢?目前还不是很清楚。

            Ozcan 团队继续进行了深入探索。

            考虑到瘦素主要是通过下丘脑起作用的,研究人员用雷公藤红素处理了小鼠后,对小鼠下丘脑的转?#30002;?#36827;行了?#27835;觶?#21457;现雷公藤红素要通过白介素 1 受体1(IL1R1)起作用。

            雷公藤红素可以增加 IL1R1 的表达,并增强整条信号通路。

            如果将 IL1R1 敲除,雷公藤红素将不会有减肥的效果,小鼠进食也不再受控制。并且,无论是外周?#20302;常?#36824;是中枢?#20302;?#30340; IL1R1,被药物?#31181;?#21518;,都会影响雷公藤红素的减肥效果。

          白介素 1 受体1(IL1R1)对雷公藤红素的作用至关重要
          白介素 1 受体1(IL1R1)对雷公藤红素的作用至关重要

            原本在雷公藤红素的帮助下,肥胖小鼠的瘦素,能使下丘脑细胞中的 STAT3 信号通路增强,调控代谢相关基因的表达。可 IL1R1 的缺失,抵消了这?#20013;?#26524;。

            这说明 IL1R1 在介导雷公藤红素的效果中,发挥了关键作用。这为我们继续深入研究雷公藤红素的作用机制,开了个好头。同时也揭示了免疫信号与代谢信?#32982;?#38388;的交汇,为未来开发更多更好的减肥药奠定基础。

            其实,人们发现的雷公藤红素作用机制不止于此。

            之前有研究发现,雷公藤红素能将小鼠皮下的白色脂肪转化为棕色脂肪转,并加速棕色脂肪的消耗[6]。

            此外,2017 年,厦门大学的张晓坤教授发现,雷公藤红素能靶向线粒体,?#31181;?#28814;症?#20174;Γ?#36827;而挽救小鼠因高脂饮食的导致肥胖[7]。

            这些研究都说明,雷公藤红素能从多个方面治疗肥胖疾病。

            不过,再次提醒大家,不要擅自去尝试雷公藤,它含有多?#24535;?#27602;物质,对肝脏、神经?#20302;场?#32958;脏等都有毒害作用。

            雷公藤红素在人体是否有效,还是要看临床试验的结果,现在只需耐心等待。

            最后,希望雷公藤红素能像青蒿素一样,为人类的健康做出重要贡献。

            参?#30002;柿希?/p>

            [1] Liu J, Lee J, Hernandez M A, et al. Treatment of Obesity with Celastrol[J]. Cell, 2015, 161(5): 999-1011.

            [2]https://medicalxpress.com/news/2019-03-celastrol-sensitizes-brains-leptin-curbing.html

            [3] Xudong Feng et al. IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects[J]. Nature Medicine, 2019. Doi.org/10.1038/s41591-019-0358-x

            [4] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.[J]. Nature, 1994, 372(6505): 425-432.

            [5] Halaas J L, Gajiwala K S, Maffei M, et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene.[J]. Science, 1995, 269(5223): 543-546.

            [6] Weisberg S, Leibel R, Tortoriello D V, et al. Proteasome inhibitors, including curcumin, improve pancreatic β-cell function and insulin sensitivity in diabetic mice[J]. Nutrition & Diabetes, 2016, 6(4).

            [7] Hu M, Luo Q, Alitongbieke G, et al. Celastrol-Induced Nur77 Interaction with TRAF2 Alleviates Inflammation by Promoting Mitochondrial Ubiquitination and Autophagy[J]. Molecular Cell, 2017, 66(1): 141-153.

            本文作者    低温艺术家  

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